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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023共建“一带一路”：十年征程再出发******

　　作者：刘倩（北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心特约研究员、北京师范大学一带一路学院副院长）马鑫（北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心特约研究员、北京市社会科学院国际问题研究所助理研究员）

　　今年是共建“一带一路”倡议提出十周年。共建“一带一路”是习近平主席提出的一项重大国际合作倡议，是习近平新时代中国特色社会主义思想的重要组成部分，是推动构建人类命运共同体的重要实践平台。党的二十大报告指出，“共建‘一带一路’成为深受欢迎的国际公共产品和国际合作平台”，并提出了“推动共建‘一带一路’高质量发展”的要求。共建“一带一路”倡议提出以来，始终坚持共商共建共享原则，以高标准、可持续、惠民生为目标，聚焦重点领域、重点地区、重点项目，持续推进民生工程、民心工程，为推动构建人类命运共同体、畅通国内国际双循环提供了有力支撑和强劲动力。

　　“一带一路”建设成就显著

　　推动共建国家“联通”水平持续提升。习近平总书记在出席第三次“一带一路”建设座谈会时强调，把基础设施“硬联通”作为重要方向，把规则标准“软联通”作为重要支撑，把同共建国家人民“心联通”作为重要基础。2022年，在推动共建国家基础设施互联互通方面，“一带一路”建设可谓硕果累累。雅万高铁作为东盟第一条高速铁路试验运行，柬埔寨第一条高速公路正式通车；2022年前11个月，西部陆海新通道铁海联运班列同比增长18.9%，中欧班列开行数量和发送货物标箱分别同比增长10%和11%以上。同时，中国积极推进共建“一带一路”国家标准领域对接合作，已有超过三分之一“一带一路”沿线国家和地区在建重点基础设施项目采用中国标准，中国行业或企业在全球市场主导能力显著提升。

　　引领中国“开放”能力不断增强。高水平对外开放是实现高质量发展的必由之路。共建“一带一路”是中国扩大开放的重大战略举措和经济外交的顶层设计，是构建双循环新发展格局的重要抓手，对实现更高水平对外开放具有重要推动和引领作用。2022年1至10月，中国企业在“一带一路”沿线国家非金融类直接投资1147亿元人民币，同比增长9.7%；2022年，区域全面经济伙伴关系协定（RCEP）和中国-柬埔寨自贸协定正式生效，累计与32个共建国家和地区签署经认证的经营者（AEO）互认协议，贸易投资自由化便利化水平持续提升；中国“一带一路”合作伙伴不断增多，关系日益巩固，正在稳步形成更大范围、更宽领域、更深层次的对外开放新格局。

　　带动全球国际合作“范式”效应日益凸显。“一带一路”倡议提出近十年来，中国经验在全球范围内产生广泛影响。“一带一路”建设秉持共商共建共享原则，坚持开放、绿色、廉洁理念，努力实现高标准、可持续、惠民生目标，已经成为深受欢迎的国际公共产品和国际合作平台。截至2021年底，中国企业在共建国家建设的境外经贸合作园区累计投资超过430亿美元，为当地创造了34万多个就业岗位；截至2022年8月底，中国与“一带一路”沿线国家货物贸易额累计约12万亿美元。共建“一带一路”作为一种秉持开放包容、互利共赢理念的可持续性国际合作新范式，日益展现出强大韧性和活力，必将为全球发展贡献更多持久动能。

　　“一带一路”建设的新要求

　　2023年，大国竞争博弈加速升级，多重冲击对全球经济造成压力，世界经济增速将进一步放缓，发达经济体与新兴经济体增长前景日趋分化，全球治理面临新的挑战。客观形势对“一带一路”建设提出了新的期待和要求。

　　共建“一带一路”应与构建双循环新发展格局紧密结合。自党的十九届五中全会提出“加快构建以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局”重大战略部署以来，“一带一路”建设统筹推进东西部对外开放，实施自贸区战略，为推动双循环下经济高质量发展作出了重要贡献。双循环具有对更深层次改革、更高层次开放和更高质量发展的内在追求，这与共建“一带一路”的要求和目标高度契合。共建“一带一路”一方面带动了国内商品和要素的市场流通；另一方面打通了国内外商品、要素大市场，优化配置国内国外各种资源，让国内外市场和资源互为促进、互利共赢，共同创造价值。今后，要不断优化营商环境，建立双循环支撑通道，通过良好的营商环境促进各类资源与要素在国内国际两个市场快速流动和优化配置，推动各经济运行环节更加有效衔接；要鼓励更多中国企业走出去，积极布局国内国际两个市场；要不断优化内外联通的区域布局，巩固东部沿海地区开放先导地位，提高中西部和东北地区开放水平，加快建设西部陆海新通道，构建陆海内外联动、东西双向互济的开放新格局，促进区域经济一体化，助力全球经济复苏。

　　着力以“一带一路”带动高水平制度型对外开放。党的二十大报告强调，要“推进高水平对外开放”，“稳步扩大规则、规制、管理、标准等制度型开放”。顺应经济全球化趋势，推动高水平制度型开放，是推进高水平对外开放的出发点和落脚点，共建“一带一路”恰恰是实现更高水平对外开放的重要契机、平台和抓手。高水平制度型开放意味着开放的重点将由货物贸易转向服务贸易，从以商品和要素自由流动为主的开放向规则导向的制度开放转变。同时，为适应高标准国际经贸规则，开放措施要从单纯关税减免向规则、标准等领域延伸。这就要求在共建“一带一路”过程中，要坚持“走出去”和“引进来”并重，扩大外资市场准入；要通过自贸试验区开展高标准国际经贸规则实践，努力在一些行业率先尝试对接国际贸易规则，打造制度创新和开放窗口；要突出企业主体地位，通过制度型开放扩大对全球多边规则框架的影响力，积极参与并推进世界多边贸易体制改革，掌握与自身地位相适应的话语权。

　　推进高质量共建“一带一路”要聚焦重点。2023年，世界动荡仍将持续。推进高质量共建“一带一路”，关键在于优化发展路径，持续深入推进重点领域、重点地区、重点项目开展。在重点领域，要大力推动“数字丝绸之路”建设，推进智能制造产业发展，通过新一代信息通信技术与先进制造技术深度融合，构建数字合作平台，缩小数字鸿沟，使数字经济成果普惠于民；要大力推动“绿色丝绸之路”建设，聚焦绿色能源、绿色基建、绿色金融等重点领域，推进多边合作机制对接，持续推进“一带一路”生态环保国际合作；要大力推动“健康丝绸之路”建设，把中国在抗疫合作、疫苗研发、救治方法等方面的成功经验在“一带一路”沿线推广，落实疫苗无偿援助承诺，为“心联通”奠定更加坚实的民意基础。在重点区域，要通过实施自贸区和自由港项目建设，推进区域经济一体化和次区域经济发展。在重点项目，要聚焦民生工程，改善民生福祉，提升共建国家民众的获得感和幸福感，通过深化“一带一路”合作提高当地居民的满意度，与有关国家实现在全球治理领域的互利共赢。

　　中国推动共建“一带一路”的实践表明，中国始终是世界和平的建设者、全球发展的贡献者、国际秩序的维护者、公共产品的提供者。2023年，共建“一带一路”必将在开展更大范围、更高水平、更深层次国际合作的生动实践中开启新征程。中国将继续以自身新发展为世界提供新机遇，为推动构建人类命运共同体增添新动能。

　　《光明日报》（ 2023年01月11日 12版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）